Ibrutinib-indukált klonális evolúció és Richter-transzformáció vizsgálata krónikus limfocitás leukémiában

Abstract

A krónikus limfocitás leukémia (CLL) a fejlett világ leggyakoribb felnőttkori leukémiája, amely rendkívül heterogén klinikai lefolyással bír. Az elmúlt évek új generációs szekvenálási (NGS) tanulmányainak köszönhetően a CLL genetikai hátterét nagyrészt megismertük, viszont az innovatív, célzott terápiák (ibrutinib, venetoclax) által indukált genetikai változások felderítése további vizsgálatokat igényel. Tanulmányunkban húsz, klinikai vizsgálat keretein kívül a BTK inhibitor ibrutinibbel kezelt beteg kezelés előtti és alatti mintáit vizsgáltuk NGS-sel. Kifejezett szubklonális heterogenitást és betegenként eltérő mutációs összetételt azonosítottunk. A mutációk többsége szubklonálisnak bizonyult, a leggyakrabban mutációt hordozó gének az ATM, a TP53 és a NOTCH1 voltak. A CLL progressziójának hátterében a BTK és PLCG2 gének rezisztenciamutációit azonosítottuk, két betegben írtunk le új, korábban nem publikált BTK mutációt. Az ibrutinibkezelés hatására a rezisztenciamutációk feldúsultak, miközben az eredetileg jelenlévő TP53 mutációk redukcióját, illetve eliminációját figyeltük meg. A rezisztenciamutációknak az igen szenzitív droplet digitális PCR módszerrel történő korai kimutatása előrejelzi a későbbi klinikai relapszust, és lehetőséget nyújt a célzott terápiaváltás előkészítésére. A CLL-es betegek egy részében agresszív lefolyású, nagysejtes transzformáció (Richter-szindróma, RS) lép fel, amely nagy terápiás kihívással és kedvezőtlen kimenetellel jár. A kemoimmunoterápia mellett kialakuló RS kockázati tényezői között több genetikai eltérés ismert, viszont a célzott terápiák talaján kialakuló RS genetikai összetétele számos megválaszolatlan kérdést hordoz. Tanulmányunkban genetikai, valamint morfológiai szempontból vizsgáltuk az ibrutinib- és a BCL2-gátló venetoclaxterápia mellett fellépő RS-t hat beteg alapján. Az összes esetben azonosítottunk legalább egy, RS-re hajlamosító genetikai eltérést. A rezisztenciamutációk asszociációja a transzformációval kevésbé kifejezett, mint CLL progressziója során. A vizsgált négy esetből három klonális kapcsoltságot mutatott, a kedvezőtlen prognózissal járó IGHV-U mutációs státusz mellett. A transzformációt morfológiailag elemezve, az esetek felében a leggyakrabban előforduló diffúz nagy Bsejtes limfóma (DLBCL) morfológiától eltérő szövettani típusokat azonosítottunk, valamint tudomásunk szerint elsőként írtuk le RS-ben a BCL2 G101V venetoclaxrezisztenciamutációt.